Các bệnh rối loạn chuyển hóa cần ghép gan ở trẻ em

Gan đóng vai trò trung tâm trong chuyển hóa các chất như protein, lipid, carbohydrate, và giải độc. Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh thường do đột biến gen gây thiếu hụt enzyme hoặc protein chức năng, dẫn đến tích tụ chất độc hoặc suy giảm tổng hợp chất thiết yếu. Ghép gan là phương pháp điều trị triệt để cho nhiều bệnh lý này, giúp thay thế gan bệnh bằng gan khỏe mạnh, phục hồi chức năng chuyển hóa.

1. Rối Loạn Chu Trình Ure (Urea Cycle Disorders - UCDs)

Nguyên nhân: Đột biến gen mã hóa enzyme tham gia chu trình ure (OTC, CPS1, ASS1, ASL), dẫn đến giảm tổng hợp ure từ NH₃.

Đặc điểm: NH₃ tích tụ gây độc thần kinh, phù não. Gan không chuyển hóa được amin, tăng acid glutamine.

Triệu chứng: Sơ sinh: Nôn, thở nhanh, hôn mê, co giật sau vài ngày tuổi. Trẻ lớn: Đau đầu, rối loạn hành vi sau nhiễm trùng hoặc ăn nhiều đạm.

Điều trị: Bảo tồn: Hạn chế đạm, dùng thuốc đào thải NH₃ (sodium benzoate, arginine).

Ghép gan: Chỉ định khi bệnh nặng, không đáp ứng điều trị. Ghép gan giúp phục hồi hoàn toàn chức năng chu trình ure.

2. Bệnh Wilson (Wilson’s Disease)

Nguyên nhân: Đột biến gen ATP7B gây tích tụ đồng trong gan, não, giác mạc.

Đặc điểm: Đồng ứ đọng gây viêm gan, xơ hóa, tổn thương ty thể. Bài tiết đồng qua mật giảm, tăng đồng tự do trong máu.

Triệu chứng: Gan: Vàng da, cổ trướng, tăng men gan. Thần kinh: Run, rối loạn vận động, thay đổi tính cách. Kayser-Fleischer rings ở giác mạc.

Điều trị: Bảo tồn: Chelate đồng (D-penicillamine, zinc acetate).

Ghép gan: Chỉ định khi suy gan cấp (Leipzig score ≥11) hoặc xơ gan mất bù.

3. Tyrosinemia Type 1

Nguyên nhân: Đột biến gen FAH gây thiếu fumarylacetoacetate hydrolase, tích tụ succinylacetone.

Đặc điểm: Succinylacetone ức chế tổng hợp heme, gây tổn thương gan-thận. Tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC).

Triệu chứng: Sơ sinh: Vàng da kéo dài, chảy máu, giảm tiểu cầu. Trẻ nhỏ: Đau bụng, bệnh lý thần kinh cấp (khủng hoảng tyrosin)

Điều trị: Bảo tồn: Nitisinone ức chế enzyme tyrosine degradation.

Ghép gan: Khi có HCC hoặc không đáp ứng với nitisinone.

4. Hội Chứng Crigler-Najjar Type 1

Nguyên nhân: Đột biến gen UGT1A1 gây mất hoàn toàn UDP-glucuronosyltransferase, dẫn đến tăng bilirubin gián tiếp.

Đặc điểm: Bilirubin không liên hợp thấm qua hàng rào máu-não, gây kernicterus.

Triệu chứng: Vàng da sơ sinh nặng, không vàng mật. Co giật, tổn thương não không hồi phục nếu không điều trị.

Điều trị: Bảo tồn: Quang trị liệu 12–16h/ngày.

Ghép gan: Chỉ định trước 5 tuổi để ngừa tổn thương thần kinh.

5. Bệnh Dự Trữ Glycogen Type I (Von Gierke)

Nguyên nhân: Thiếu glucose-6-phosphatase (G6PC), gây hạ đường huyết và tích tụ glycogen.

Đặc điểm: Gan to, thận phì đại, tăng acid uric, lipid máu.

Triệu chứng: Hạ đường huyết đói, chậm phát triển, dậy thì muộn. U tuyến gan, tiến triển thành HCC

Điều trị: Bảo tồn: Ăn nhiều bữa, dùng cornstarch phóng thích chậm.

Ghép gan: Khi có u gan ác tính hoặc kháng trị.

6. Thiếu Alpha-1 Antitrypsin (AATD)

Nguyên nhân: Đột biến gen SERPINA1 (kiểu hình ZZ), gây tích tụ protein bất thường trong tế bào gan.

Đặc điểm: Protein AAT polymer hóa, gây stress lưới nội chất, viêm gan tự miễn.

Triệu chứng: Vàng da ứ mật sơ sinh, men gan tăng, xơ gan tiến triển. Bệnh phổi tắc nghẽn (COPD) ở tuổi trưởng thành.

Điều trị: Bảo tồn: Tránh hút thuốc, dùng thuốc ức chế miễn dịch.

Ghép gan: Khi xơ gan mất bù (Child-Pugh C).

7. Bệnh Nước Tiểu Si-rô Cây Phong (MSUD)

Nguyên nhân: Đột biến gen BCKDHA/B/C gây thiếu enzyme chuyển hóa BCAA (leucine, isoleucine, valine).

Đặc điểm: BCAA và alpha-keto acid tích tụ, độc thần kinh. 

Triệu chứng: Sơ sinh: Nôn, bú kém, khủng hoảng não (co giật, hôn mê). Nước tiểu mùi si-rô cây phong.

Điều trị: Bảo tồn: Chế độ ăn cực ít BCAA.

Ghép gan: Phục hồi enzyme BCKDH, cho phép ăn protein bình thường.

8. Tăng Oxalat Niệu Nguyên Phát Type 1 (PH1)

Nguyên nhân: Đột biến gen AGXT gây thiếu enzyme alanine-glyoxylate aminotransferase.

Đặc điểm: Tăng sản xuất oxalate, lắng đọng ở thận, tim, xương.

Triệu chứng: Sỏi thận tái phát, suy thận giai đoạn cuối. Loạn nhịp tim do lắng đọng oxalate.

Điều trị: Bảo tồn: Uống nhiều nước, pyridoxine (đáp ứng 30% trường hợp).

Ghép gan-thận: Ghép gan ngăn sản xuất oxalate, ghép thận phục hồi chức năng.

9. Galactosemia

Nguyên nhân: Đột biến gen GALT gây thiếu enzyme galactose-1-phosphate uridyltransferase, dẫn đến tích tụ galactose-1-phosphate trong gan, thận, và não.

Đặc điểm: Chất độc tích tụ gây tổn thương tế bào gan, dẫn đến xơ hóa và suy gan. Tăng nguy cơ nhiễm trùng do E. coli ở trẻ sơ sinh.

Triệu chứng: Sơ sinh: Vàng da, nôn ói, tiêu chảy, chậm phát triển sau khi bú sữa có lactose. Biến chứng muộn: Đục thủy tinh thể, suy gan, chậm phát triển trí tuệ.

Điều trị: Bảo tồn: Loại bỏ galactose khỏi chế độ ăn (sữa không lactose)

Ghép gan: Chỉ định khi xơ gan tiến triển hoặc suy gan mất bù dù tuân thủ điều trị.

10. Bệnh Ứ Đọng Mật Tiến Triển Gia Đình (PFIC)

Nguyên nhân: Đột biến gen ATP8B1 (PFIC1), ABCB11 (PFIC2), hoặc ABCB4 (PFIC3), gây rối loạn bài tiết mật.

Đặc điểm: Mật độc hại tích tụ trong tế bào gan, gây viêm mạn tính và xơ hóa. PFIC2 liên quan đến nguy cơ cao ung thư gan.

Triệu chứng: Vàng da ứ mật, ngứa dữ dội, gan lách to. Chậm phát triển, còi xương do thiếu vitamin D.

Điều trị: Bảo tồn: Ursodeoxycholic acid, thuốc giảm ngứa (rifampicin), phẫu thuật chuyển dòng mật. Ghép gan: Khi thất bại với điều trị nội khoa hoặc xơ gan giai đoạn cuối.

11. Bệnh Gan Ty Thể (POLG)

Nguyên nhân: Đột biến gen POLG ảnh hưởng đến chức năng ty thể, gây rối loạn tổng hợp ATP.

Đặc điểm: Gan nhiễm mỡ cấp, suy gan tối cấp, hoặc xơ gan tiến triển. Tổn thương đa cơ quan (não, cơ, thần kinh).

Triệu chứng: Co giật, yếu cơ, bệnh lý võng mạc. Suy gan cấp với tăng men gan đột ngột.

Điều trị: Bảo tồn: Tránh thuốc gây độc ty thể (valproate), bổ sung coenzyme Q10.

Ghép gan: Chỉ định hạn chế do nguy cơ tiến triển bệnh thần kinh sau ghép.

12. Bệnh Hemochromatosis Sơ Sinh

Nguyên nhân: Tích tụ sắt quá mức trong gan do rối loạn chuyển hóa sắt, thường liên quan đến cơ chế miễn dịch.

Đặc điểm: Sắt lắng đọng gây hoại tử tế bào gan, dẫn đến suy gan cấp. Có thể kèm theo tổn thương tim và tuyến nội tiết.

Triệu chứng: Phù nề, cổ trướng, rối loạn đông máu ở trẻ sơ sinh. Tăng ferritin máu và sắt tự do.

Điều trị: Bảo tồn: Truyền immunoglobulin (IVIG), thay huyết tương.

Ghép gan: Khi suy gan không hồi phục hoặc không đáp ứng với điều trị miễn dịch.

13. Bệnh Wolman (Thiếu Lipase Acid Lysosome)

Nguyên nhân: Đột biến gen LIPA gây thiếu enzyme thủy phân ester cholesterol, dẫn đến tích tụ lipid trong gan, lách.

Đặc điểm: Gan to, vôi hóa tuyến thượng thận, suy dinh dưỡng nặng. Tắc nghẽn đường ruột do lipid lắng đọng.

Triệu chứng: Nôn mửa, tiêu chảy mỡ, chậm phát triển. Men gan tăng, giảm tiểu cầu do cường lách.

Điều trị: Bảo tồn: Enzyme thay thế (sebelipase alfa), chế độ ăn ít chất béo.

Ghép gan: Khi có xơ gan hoặc không đáp ứng với enzyme thay thế.

14. Rối Loạn Tổng Hợp Acid Mật

Nguyên nhân: Đột biến gen HSD3B7 hoặc AKR1D1 gây thiếu enzyme tổng hợp acid mật.

Đặc điểm: Thiếu acid mật nguyên phát dẫn đến ứ mật, tổn thương tế bào gan. Tăng men gan và bilirubin trực tiếp.

Triệu chứng: Vàng da ứ mật, phân bạc màu, ngứa. Chậm phát triển thể chất và còi xương.

Điều trị: Bảo tồn: Bổ sung acid mật nguyên phát (acid cholic).

Ghép gan: Khi xơ gan tiến triển hoặc không đáp ứng với điều trị.

15. Propionic Acidemia (PA)

Nguyên nhân: Đột biến gen PCCA/PCCB gây thiếu enzyme propionyl-CoA carboxylase, dẫn đến tích tụ propionyl-CoA và các chất độc hại.

Đặc điểm: Rối loạn chuyển hóa acid amin (valine, isoleucine, methionine, threonine) và acid béo. Gây nhiễm toan chuyển hóa, tăng ammoniac máu, và tổn thương ty thể.

Triệu chứng: Sơ sinh: Nôn ói, hôn mê, giảm trương lực cơ, co giật. Biến chứng muộn: Chậm phát triển trí tuệ, viêm tụy tái phát, bệnh cơ tim.

Điều trị: Bảo tồn: Chế độ ăn ít protein, bổổ sung L-carnitine, kháng sinh diệt khuẩn đường ruột.

Ghép gan: Được cân nhắc để giảm tần suất khủng hoảng chuyển hóa, dù không chữa khỏi hoàn toàn do enzyme cũng hiện diện ở thận và não.

16. Methylmalonic Acidemia (MMA)

Nguyên nhân: Đột biến gen MUT (thiếu methylmalonyl-CoA mutase) hoặc rối loạn chuyển hóa vitamin B12.

Đặc điểm: Tăng methylmalonic acid gây độc thận, tổn thương ty thể, và ức chế tủy xương. Suy thận mạn là biến chứng phổ biến.

Triệu chứng: Cấp tính: Nôn, thở nhanh, hôn mê, nhiễm toan. Mạn tính: Chậm phát triển, loãng xương, bệnh thận giai đoạn cuối.

Điều trị: Bảo tồn: Hạn chế protein, hydroxycobalamin (nếu đáp ứng B12), carnitine.

Ghép gan-thận: Ghép gan giảm sản xuất methylmalonic acid, ghép thận điều trị suy thận.

17. Hereditary Fructose Intolerance (HFI)

Nguyên nhân: Đột biến gen ALDOB gây thiếu enzyme aldolase B, dẫn đến tích tụ fructose-1-phosphate.

Đặc điểm: Chất độc ức chế gluconeogenesis và glycogenolysis, gây hạ đường huyết, suy gan cấp. Tổn thương ống thận cấp do lắng đọng fructose-1-phosphate.

Triệu chứng: Vàng da, nôn ói, co giật sau ăn trái cây hoặc sucrose. Hội chứng Fanconi (tiểu đường, mất phosphate qua nước tiểu).

Điều trị: Bảo tồn: Tránh tuyệt đối fructose, sucrose, sorbitol. Ghép gan: Chỉ định khi tổn thương gan không hồi phục do chẩn đoán muộn.

18. Bệnh Niemann-Pick Loại C (NPC)

Nguyên nhân: Đột biến gen NPC1/NPC2 gây tích tụ cholesterol và glycosphingolipid trong lysosome.

Đặc điểm: Rối loạn vận chuyển lipid dẫn đến tổn thương gan, lách, não. Gan to, tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Triệu chứng: Gan: Vàng da ứ mật, tăng men gan. Thần kinh: Mất điều hòa, sa sút trí tuệ, co giật.

Điều trị: Bảo tồn: Miglustat (ức chế tổng hợp glycosphingolipid).

Ghép gan: Hiếm khi chỉ định, chỉ xem xét khi tổn thương gan chiếm ưu thế.

Chỉ định ghép gan đối với các bệnh rối loạn chuyển hóa

1. Tiêu chuẩn:

   • Suy gan cấp/mạn không hồi phục.

   • Nguy cơ tổn thương đa cơ quan (não, thận).

   • Ung thư gan (HCC) trên nền bệnh chuyển hóa.

2. Thời điểm ghép:

   • Can thiệp sớm trước khi tổn thương não hoặc thận không hồi phục (ví dụ: Crigler-Najjar).

   • Tránh ghép gan đơn độc ở bệnh đa cơ quan (ví dụ: PH1 cần ghép gan-thận).

3. Chuẩn bị trước ghép:

   • Kiểm soát chuyển hóa (ví dụ: hạ NH₃ ở UCDs).

   • Đánh giá tim-phổi để giảm biến chứng phẫu thuật.

Các yếu tố quyết định thành công ghép gan

1. Lựa chọn người hiến:

   • Gan toàn phần hoặc chia phần (split liver) từ người hiến sống/chết não.

   • Tương thích nhóm máu ABO và kích thước gan phù hợp.

2. Kỹ thuật phẫu thuật:

   • Phẫu thuật cắt gan nguyên phát, nối tĩnh mạch cửa và động mạch gan.

   • Xử lý biến chứng huyết khối mạch hoặc rò mật.

3. Ức chế miễn dịch:

   • Tacrolimus, mycophenolate, steroid để ngừa thải ghép.

   • Theo dõi nồng độ thuốc và điều chỉnh liều theo cân nặng trẻ.

Quản lý sau ghép

1. Theo dõi chuyển hóa:

   • Đánh giá chức năng gan (AST, ALT, bilirubin), nồng độ độc chất (NH₃, amino acid).

   • Tầm soát tái phát bệnh (ví dụ: HCC trong Tyrosinemia).

2. Phòng ngừa biến chứng:

   • Nhiễm trùng cơ hội (CMV, EBV) bằng thuốc kháng virus.

   • Quản lý tăng huyết áp, đái tháo đường do steroid.

3. Hỗ trợ dinh dưỡng:

   • Tái áp dụng chế độ ăn đặc hiệu (ví dụ: ít leucine trong MSUD).

Kết Luận

Ghép gan ở trẻ em mắc rối loạn chuyển hóa đòi hỏi sự phối hợp đa chuyên khoa để tối ưu hóa kết quả. Mỗi bệnh lý có chỉ định và thời điểm ghép riêng, phụ thuộc vào diễn tiến tự nhiên và đáp ứng điều trị. Quyết định ghép đòi hỏi đánh giá toàn diện về diễn tiến bệnh, tổn thương đa cơ quan, và chất lượng cuộc sống. Những tiến bộ  gần đây trong liệu pháp gen và áp dụng tế bào gốc hứa hẹn giảm phụ thuộc vào ghép gan trong tương lai. Hiểu biết sâu về sinh lý bệnh và diễn tiến tự nhiên của từng rối loạn giúp tối ưu hóa thời điểm và kết quả ghép.