Cường Insulin bẩm sinh ở trẻ em

1. Mở đầu và cơ sở sinh lý học

1.1. Tổng quan về  cường Insulin bẩm sinh

Cường insulin bẩm sinh (Congenital Hyperinsulinism - CHI), hay còn được biết đến trong y văn cũ với các thuật ngữ như bệnh nguyên bào đảo tụy (nesidioblastosis) hay hạ đường huyết cường insulin dai dẳng ở trẻ nhũ nhi (PPHI), đại diện cho một nhóm các rối loạn không đồng nhất về mặt di truyền và lâm sàng, nhưng có chung một đặc điểm sinh lý bệnh: sự bài tiết insulin không thích hợp và không được kiểm soát từ các tế bào beta của đảo tụy trong bối cảnh nồng độ glucose huyết thanh thấp.

Đây là nguyên nhân phổ biến nhất gây hạ đường huyết dai dẳng và nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Mặc dù được xếp vào nhóm bệnh hiếm (orphan disease), CHI mang gánh nặng bệnh tật cực kỳ lớn do tính chất nguy hiểm của nó đối với hệ thần kinh đang phát triển. Không giống như các nguyên nhân gây hạ đường huyết khác (như thiếu hụt hormone tăng trưởng hay cortisol), CHI không chỉ gây thiếu hụt glucose - nguồn năng lượng chính của não bộ - mà còn ức chế quá trình tạo thể keton (ketogenesis) và phân giải lipid (lipolysis) thông qua tác dụng đồng hóa mạnh mẽ của insulin. Điều này dẫn đến tình trạng "thiếu hụt nhiên liệu toàn diện" (neuroglycopenia) ở não bộ, làm tăng đáng kể nguy cơ tổn thương thần kinh vĩnh viễn, co giật và chậm phát triển trí tuệ nếu không được chẩn đoán và can thiệp kịp thời.

1.2. Sinh lý học của sự tiết Insulin và cân bằng glucose

Để hiểu rõ cơ chế bệnh sinh của CHI, cần nắm vững cơ chế điều hòa tiết insulin sinh lý tại tế bào beta đảo tụy. Ở trạng thái bình thường, sự tiết insulin được liên kết chặt chẽ với nồng độ glucose máu để duy trì đường huyết trong giới hạn hẹp (khoảng 3.5 - 5.5 mmol/L).

Quá trình này diễn ra qua các bước phân tử phức tạp sau:

1. Thu nhận Glucose: Glucose từ máu đi vào tế bào beta thông qua chất vận chuyển glucose không phụ thuộc insulin (GLUT2).
2. Chuyển hóa năng lượng: Bên trong tế bào, glucose được phosphoryl hóa bởi enzyme glucokinase (GCK) - đóng vai trò là "cảm biến glucose" của tế bào. Sau đó, glucose đi vào chu trình đường phân và chu trình Krebs tại ty thể để tạo ra ATP. Sự gia tăng nồng độ glucose máu dẫn đến tăng tỷ lệ ATP/ADP nội bào.
3. Vai trò của kênh KATP: Đây là bước quan trọng nhất và là nơi xảy ra khiếm khuyết trong đa số các ca CHI nặng. Kênh Kali nhạy cảm ATP (KATP channel) nằm trên màng tế bào beta, được cấu tạo bởi 4 tiểu đơn vị tạo lỗ (Kir6.2, mã hóa bởi gen KCNJ11) và 4 tiểu đơn vị điều hòa (SUR1, mã hóa bởi gen ABCC8). Khi tỷ lệ ATP/ADP tăng lên, các kênh KATP sẽ đóng lại, ngăn cản dòng ion K+ đi ra khỏi tế bào.
4. Khử cực màng: Việc đóng kênh K+ dẫn đến tích tụ ion dương trong tế bào, gây khử cực màng tế bào beta.
5. Dòng thác Canxi: Sự khử cực màng kích hoạt mở các kênh Canxi phụ thuộc điện thế (Voltage-gated Calcium Channels), cho phép ion Ca2+ tràn vào nội bào.

6. Phóng thích Insulin: Nồng độ Ca2+ nội bào tăng cao kích hoạt hệ thống vi ống và vi sợi, dẫn đến sự hòa màng của các hạt dự trữ insulin và phóng thích hormone này vào tuần hoàn.

   

Trong bệnh cảnh CHI, cơ chế "khóa van" này bị hỏng. Phổ biến nhất là do khiếm khuyết tại kênh KATP (do đột biến ABCC8 hoặc KCNJ11) khiến kênh này không thể mở ra hoặc không hiện diện trên màng tế bào. Hậu quả là màng tế bào luôn ở trạng thái khử cực, kênh Canxi luôn mở và insulin được giải phóng liên tục bất chấp nồng độ glucose máu thấp, gây ra hạ đường huyết kháng trị. Ngoài ra, các đột biến ở các enzyme chuyển hóa phía trên (như GCK, GLUD1, HADH) cũng có thể dẫn đến tăng tỷ lệ ATP/ADP nhân tạo, gây kích thích tiết insulin sai lệch.

2. Dịch tễ học

2.1. Tỷ lệ mắc bệnh và phân bố địa lý

Cường insulin bẩm sinh là một bệnh hiếm gặp, nhưng tỷ lệ mắc bệnh thực tế có sự biến động rất lớn tùy thuộc vào cấu trúc di truyền của từng quần thể dân cư.

• Quần thể chung: Trong các quần thể không giao phối cận huyết (outbred populations), tỷ lệ mắc bệnh ước tính dao động từ 1/25.000 đến 1/50.000 trẻ sinh sống. Đây là con số thường được trích dẫn trong các tài liệu y văn kinh điển.
• Châu Âu: Các nghiên cứu gần đây sử dụng dữ liệu đăng ký quốc gia và xét nghiệm gen rộng rãi đã cho thấy tỷ lệ mắc bệnh có thể cao hơn. Ví dụ, tại Na Uy, tỷ lệ lưu hành tối thiểu được báo cáo là 1/19.400 trẻ sinh sống, cho thấy khả năng bỏ sót chẩn đoán trong quá khứ hoặc tần suất mang gen bệnh cao hơn ở vùng Scandinavia.
• Quần thể có tỷ lệ cận huyết cao: Tỷ lệ mắc bệnh tăng vọt ở các quốc gia có tập quán hôn nhân cận huyết, làm tăng xác suất trẻ nhận được hai alen lặn đột biến từ bố mẹ. Điển hình là tại Ả Rập Saudi, tỷ lệ mắc CHI được báo cáo lên tới 1/2.675 trẻ sinh sống, cao gấp gần 20 lần so với quần thể phương Tây.

2.2. Hiệu ứng người sáng lập (Founder Effect)

Một số quần thể biệt lập có tần suất mắc bệnh cao do "hiệu ứng người sáng lập", nơi một hoặc vài đột biến cụ thể chiếm ưu thế:

• Người Do Thái Ashkenazi: Hai đột biến điểm đặc thù trên gen ABCC8 (c.3989-9G>A và F1388del) chiếm tới 97% các trường hợp CHI trong cộng đồng này. Tỷ lệ người lành mang gen bệnh trong cộng đồng này lên tới 1/52.
• Phần Lan: Đột biến V187D trên gen ABCC8 là đặc trưng cho quần thể Phần Lan, phản ánh lịch sử di truyền biệt lập của quốc gia này.

Sự hiểu biết về dịch tễ học và các biến thể gen đặc thù theo chủng tộc có ý nghĩa quan trọng trong việc định hướng xét nghiệm di truyền sàng lọc và tư vấn tiền sản cho các gia đình nguy cơ cao.

3. Bệnh học di truyền và phân loại

Sự tiến bộ vượt bậc của sinh học phân tử trong hai thập kỷ qua đã xác định được ít nhất 12 gen liên quan đến CHI. Việc xác định kiểu gen không chỉ có giá trị chẩn đoán mà còn quyết định trực tiếp đến tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị (nội khoa hay ngoại khoa).

3.1. Các khiếm khuyết kênh KATP (ABCC8 và KCNJ11)

Đây là nguyên nhân phổ biến nhất và thường gây ra thể bệnh nặng nhất.

• Đột biến lặn (Recessive mutations): Chiếm đa số các trường hợp CHI nặng khởi phát sơ sinh. Đột biến lặn gây mất hoàn toàn chức năng kênh KATP hoặc ngăn cản kênh di chuyển ra màng tế bào. Bệnh nhân thường kháng với điều trị nội khoa bằng Diazoxide (do thuốc này tác động trực tiếp lên kênh KATP - đích tác dụng đã bị hỏng). Về mặt mô học, đột biến lặn thường gây ra thể lan tỏa (Diffuse CHI), ảnh hưởng đến toàn bộ tuyến tụy.
• Đột biến trội (Dominant mutations): Ít gặp hơn, thường gây bệnh cảnh lâm sàng nhẹ hơn và khởi phát muộn hơn (có thể sau giai đoạn sơ sinh). Đột biến trội thường vẫn cho phép kênh KATP hình thành và ra màng tế bào nhưng làm giảm xác suất mở của kênh. Điểm quan trọng là các bệnh nhân này thường vẫn đáp ứng tốt với Diazoxide.

3.2. Cơ chế bệnh sinh của thể khu trú (Focal CHI)

Thể khu trú chiếm khoảng 30-40% các trường hợp và là một hiện tượng di truyền độc đáo, minh họa cho giả thuyết "hai cú đánh" (two-hit hypothesis) trong bệnh lý tụy:

• Cú đánh thứ nhất (Germline mutation): Trẻ thừa hưởng một đột biến lặn dị hợp tử trên gen ABCC8 hoặc KCNJ11 từ bố. Tế bào beta vẫn hoạt động bình thường nhờ alen lành từ mẹ.
• Cú đánh thứ hai (Somatic event): Trong quá trình phát triển phôi thai, một tế bào tiền thân tụy xảy ra hiện tượng mất đoạn nhiễm sắc thể 11p có nguồn gốc từ mẹ (Loss of Heterozygosity - LOH).
• Hậu quả: Vùng 11p15 chứa các gen ức chế khối u (như H19, CDKN1C) và gen ABCC8/KCNJ11. Việc mất alen mẹ dẫn đến:
  1. Mất gen ức chế khối u -> Tăng sinh tế bào (hyperplasia).
  2. Chuyển đột biến lặn từ bố thành trạng thái đồng hợp tử (hemizygosity) -> Mất chức năng kênh KATP và tăng tiết insulin. Kết quả là hình thành một ổ tổn thương khu trú (focal lesion) tăng sinh và tăng tiết insulin, trong khi phần nhu mô tụy còn lại có cấu trúc bình thường nhưng bị ức chế hoạt động. Đây là cơ sở để điều trị triệt để bằng phẫu thuật cắt bỏ tổn thương.

3.3. Các thể bệnh chuyển hóa (Metabolopathies) và các gen khác

Các gen này thường gây ra thể bệnh đáp ứng với Diazoxide và có đặc điểm lâm sàng riêng biệt:

• Hội chứng Hyperinsulinism/Hyperammonemia (HI/HA) - Gen GLUD1: Đột biến tăng chức năng enzyme Glutamate Dehydrogenase (GDH). Bệnh nhân có hạ đường huyết nhạy cảm với đạm (leucine-sensitive) và tăng nhẹ amoniac máu (thường không triệu chứng). Đây là nguyên nhân phổ biến thứ hai của CHI và thường đáp ứng rất tốt với Diazoxide.
• Glucokinase (GCK): Đột biến tăng chức năng làm giảm ngưỡng glucose kích thích tiết insulin. Bệnh cảnh lâm sàng dao động từ nhẹ đến nặng.
• HADH (L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase): Khiếm khuyết oxy hóa axit béo chuỗi ngắn. Bệnh nhân thường có tăng 3-hydroxyglutarate trong nước tiểu và đáp ứng với Diazoxide.
• HNF4A và HNF1A: Các yếu tố phiên mã gan. Đột biến gây ra kiểu hình đối lập: cường insulin thoáng qua hoặc dai dẳng ở giai đoạn sơ sinh, nhưng lại tiến triển thành đái tháo đường (MODY) ở tuổi trưởng thành. Trẻ sơ sinh thường có cân nặng lớn (macrosomia).
• SLC16A1: Gây hạ đường huyết kích thích bởi tập luyện thể lực (exercise-induced hypoglycemia) do tăng vận chuyển pyruvate vào tế bào beta.

Bảng 1: Tóm tắt các kiểu gen chính trong Cường Insulin Bẩm sinh

4. Triệu chứng lâm sàng và sàng lọc

4.1. Biểu hiện lâm sàng

Triệu chứng của CHI rất đa dạng, phụ thuộc vào mức độ nặng của hạ đường huyết và lứa tuổi khởi phát.

• Giai đoạn sơ sinh (Neonatal onset): Phần lớn các ca bệnh nặng do đột biến kênh KATP biểu hiện ngay trong những giờ đầu hoặc ngày đầu sau sinh.
  • Kích thước cơ thể: Trẻ thường có cân nặng lớn so với tuổi thai (Large for Gestational Age - LGA) hoặc macrosomia. Nguyên nhân là do insulin là hormone tăng trưởng bào thai mạnh; nồng độ insulin cao trong tử cung kích thích sự phát triển quá mức của thai nhi. Tuy nhiên, trẻ có cân nặng bình thường hoặc nhỏ (SGA) vẫn có thể mắc bệnh (ví dụ trong các hội chứng gene khác hoặc thai chậm tăng trưởng do nguyên nhân khác).
  • Triệu chứng thần kinh (Neuroglycopenia): Lờ đờ, bỏ bú, giảm trương lực cơ, tiếng khóc yếu, ngưng thở (apnea), tím tái và co giật. Co giật sơ sinh do hạ đường huyết thường khó kiểm soát và dễ bị nhầm lẫn với động kinh nguyên phát hoặc các bệnh lý thần kinh khác.
• Giai đoạn nhũ nhi và trẻ nhỏ: Các thể nhẹ hơn (như GLUD1, đột biến trội) có thể biểu hiện muộn hơn, thường sau khi cai sữa mẹ, khoảng cách giữa các bữa ăn dài ra, hoặc sau một đợt ốm sốt gây ăn kém. Triệu chứng có thể bao gồm vã mồ hôi, run tay chân (dấu hiệu giao cảm), lơ mơ, thay đổi hành vi hoặc co giật.

4.2. Hướng dẫn Sàng lọc (PES Guidelines)

Theo Hiệp hội Nội tiết Nhi khoa (PES), hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh không bao giờ được coi là "bình thường" nếu nó tái phát hoặc kéo dài. Việc sàng lọc cần được thực hiện nghiêm ngặt ở các nhóm nguy cơ cao:

• Trẻ có triệu chứng lâm sàng nghi ngờ hạ đường huyết.
• Trẻ to so với tuổi thai (LGA).
• Trẻ có mẹ bị đái tháo đường (mặc dù hạ đường huyết ở nhóm này thường thoáng qua, nhưng cần cảnh giác nếu kéo dài > 2-3 ngày).
• Trẻ sinh non hoặc sinh già tháng.
• Tiền sử gia đình có người bị hạ đường huyết hoặc tử vong sơ sinh không rõ nguyên nhân.
• Trẻ có các hội chứng liên quan (như Beckwith-Wiedemann).

Một nghiên cứu từ Hiệp hội Cường Insulin Quốc tế (CHI) cho thấy mặc dù 76.9% bệnh nhân có yếu tố nguy cơ được xác định theo hướng dẫn PES, nhưng vẫn có tới 27.2% trường hợp có nguy cơ nhưng không được sàng lọc hoặc phát hiện trước khi xuất viện, dẫn đến việc bỏ sót chẩn đoán nguy hiểm.

5. Tiêu chuẩn chẩn đoán và cận lâm sàng

Chẩn đoán CHI dựa trên việc chứng minh sự hiện diện của insulin (hoặc tác dụng của insulin) tại thời điểm đường huyết thấp. Điều quan trọng là phải lấy được “Mẫu máu chuẩn” ngay khi trẻ đang hạ đường huyết.

5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định

Theo phác đồ của Bệnh viện Nhi Philadelphia (CHOP) và các hướng dẫn quốc tế, chẩn đoán được xác lập khi có các tiêu chuẩn sau tại thời điểm Glucose huyết tương < 50 mg/dL (< 2.8 mmol/L) :

1. Insulin huyết thanh: Có thể phát hiện được (≥ 2 µU/mL).
   • Lưu ý quan trọng: Nhiều bác sĩ lâm sàng mắc sai lầm khi chờ đợi nồng độ insulin phải tăng cao vượt ngưỡng bình thường (ví dụ > 10-20 µU/mL). Trong sinh lý bình thường, khi đường huyết < 50 mg/dL, insulin phải bị ức chế hoàn toàn (< 1-2 µU/mL). Do đó, bất kỳ mức insulin nào đo được (detectable) tại thời điểm hạ đường huyết đều là bất thường và bệnh lý.
2. C-Peptide: ≥ 0.5 ng/mL (hoặc ≥ 0.2 nmol/L). Giúp khẳng định insulin là nội sinh, loại trừ hạ đường huyết do tiêm insulin ngoại lai.
3. Beta-hydroxybutyrate (BOHB): Thấp bất thường (< 1.8 mmol/L hoặc < 2.0 mmol/L). Đây là dấu hiệu của việc insulin ức chế tạo thể keton (hypoketotic hypoglycemia). Nếu BOHB tăng cao, cần nghĩ đến các nguyên nhân khác như thiếu hụt hormone đối kháng (GH, Cortisol) hoặc bệnh dự trữ glycogen (GSD).
4. Axit béo tự do (FFA): Thấp (< 1.7 mmol/L).
5. Đáp ứng với Glucagon: Tăng Glucose máu > 30 mg/dL (> 1.7 mmol/L) sau khi tiêm 1mg Glucagon (IV/IM).
   • Cơ chế: Glucagon có tác dụng phân giải glycogen tại gan. Ở trẻ hạ đường huyết do đói hoặc thiếu hụt hormone khác, dự trữ glycogen thường đã cạn kiệt nên không đáp ứng với glucagon. Ngược lại, ở trẻ CHI, insulin ức chế phân giải glycogen nên dự trữ glycogen tại gan vẫn còn dồi dào, do đó đường huyết sẽ tăng vọt sau tiêm Glucagon. Đây là một test rất nhạy và đặc hiệu.
6. Nhu cầu truyền đường (Glucose Infusion Rate - GIR): > 8 mg/kg/phút (bình thường 4-6 mg/kg/phút). GIR cao phản ánh tác dụng tiêu thụ đường quá mức của insulin ở ngoại vi.

5.2. Các xét nghiệm hỗ trợ và Chẩn đoán phân biệt

• Amoniac máu: Nếu tăng nhẹ và dai dẳng (thường 100-200 µmol/L) gợi ý hội chứng HI/HA (GLUD1).
• Acylcarnitine và Axit hữu cơ niệu: Để loại trừ các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh khác (như thiếu hụt oxy hóa axit béo). Đặc biệt, sự hiện diện của 3-hydroxyglutarate trong nước tiểu là dấu hiệu chỉ điểm của đột biến HADH.
• Cortisol và GH: Cần đo tại thời điểm hạ đường huyết để loại trừ suy tuyến yên. Tuy nhiên, lưu ý rằng ở trẻ CHI, nồng độ Cortisol và GH có thể thấp giả tạo do insulin ức chế sự tiết các hormone này, do đó mức thấp tại thời điểm hạ đường huyết không đủ để chẩn đoán thiếu hụt hormone mà cần các test kích thích riêng biệt.

6. Chẩn đoán hình ảnh y học hạt nhân: 18F-DOPA PET/CT

Bước ngoặt lớn nhất trong quản lý CHI trong hai thập kỷ qua là sự ra đời của kỹ thuật chụp PET/CT sử dụng đồng vị phóng xạ 18F-Fluoro-L-DOPA. Đây là công cụ duy nhất giúp phân biệt chính xác giữa thể khu trú (focal) và thể lan tỏa (diffuse) trước phẫu thuật, điều mà CT, MRI hay siêu âm thông thường không thể làm được.

6.1. Cơ sở sinh lý của 18F-DOPA

Tế bào beta đảo tụy có khả năng hấp thu tiền chất L-DOPA (L-3,4-dihydroxyphenylalanine) từ máu và chuyển hóa nó thành Dopamine nhờ enzyme AADC (L-amino acid decarboxylase). Ở các tế bào beta tăng hoạt động trong bệnh lý CHI, quá trình hấp thu và chuyển hóa này diễn ra mạnh mẽ hơn rất nhiều so với mô tụy ngoại tiết xung quanh.

Đồng vị phóng xạ 18F gắn vào L-DOPA cho phép ghi hình quá trình này trên máy PET.

6.2. Giá trị chẩn đoán

• Phân biệt Thể bệnh:
  • Thể Khu trú: Biểu hiện bằng một ổ tăng tín hiệu phóng xạ đơn độc, khu trú tại đầu, thân hoặc đuôi tụy. Các vùng còn lại của tụy có tín hiệu thấp.
  • Thể Lan tỏa: Tín hiệu phóng xạ tăng lan tỏa khắp nhu mô tụy, không có ổ khu trú nổi bật.
• Độ chính xác: Các nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm lâm sàng (như NCT01468454) cho thấy 18F-DOPA PET/CT có độ nhạy từ 85-100% và độ đặc hiệu từ 96-100% trong việc phát hiện và định vị chính xác tổn thương khu trú. Một nghiên cứu trên 50 trẻ nhũ nhi cho thấy độ chính xác định vị lesion là 100% so với giải phẫu bệnh.
• Chỉ định: Được khuyến cáo thực hiện cho tất cả các bệnh nhân CHI kháng điều trị nội khoa hoặc các bệnh nhân có kết quả gen gợi ý thể khu trú (đột biến lặn dị hợp tử từ bố).

• 

7. Điều trị nội khoa

Chiến lược điều trị cần được cá thể hóa dựa trên mức độ nghiêm trọng, kiểu gen và đáp ứng lâm sàng. Mục tiêu là duy trì Glucose máu > 70 mg/dL (> 3.9 mmol/L) để đảm bảo an toàn cho não.

7.1. Cấp cứu và ổn định ban đầu

• Glucose tĩnh mạch: Bắt đầu ngay lập tức. Tính toán GIR (mg/kg/phút) là rất quan trọng. Trẻ CHI thường cần GIR rất cao (15-20 mg/kg/phút hoặc hơn). Cần ưu tiên đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (central line) để truyền dung dịch đường nồng độ cao (D15-D20%) nhằm hạn chế lượng dịch đưa vào, tránh quá tải dịch và suy tim.
• Glucagon truyền liên tục: Là biện pháp hiệu quả trong giai đoạn cấp. Liều truyền tĩnh mạch 5-10 mcg/kg/giờ (hoặc 1 mg/ngày). Glucagon giúp ổn định đường huyết, giảm nhu cầu truyền đường, từ đó giảm nguy cơ quá tải dịch.

7.2. Các thuốc điều trị đặc hiệu

7.2.1. Diazoxide (Proglycem) - Lựa chọn đầu tay

• Cơ chế: Là chất vận chủ (agonist) kênh KATP, gắn vào tiểu đơn vị SUR1 để giữ kênh mở, ngăn khử cực và ức chế tiết insulin.
• Liều dùng: 5-15 mg/kg/ngày, chia 3 lần uống.
• Đáp ứng: Hiệu quả với thể CHI do cường chức năng enzyme (GLUD1, GCK, HNF4A) và một số đột biến kênh KATP thể trội. Không hiệu quả với thể CHI nặng do đột biến lặn đồng hợp tử kênh KATP (do đích tác dụng đã bị hỏng).
• Tác dụng phụ và Quản lý:
  • Giữ nước (Fluid retention): Rất nguy hiểm ở trẻ sơ sinh, có thể gây phù phổi và suy tim. Bắt buộc phải dùng kèm thuốc lợi tiểu nhóm Thiazide (như Chlorothiazide 5-10 mg/kg/chia 2 lần) ngay khi bắt đầu Diazoxide.
  • Rậm lông (Hypertrichosis): Lông mọc đen và dày toàn thân, là tác dụng phụ phổ biến nhưng lành tính và sẽ hết sau khi ngưng thuốc.
  • Biến chứng khác: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thô biếng ăn.

7.2.2. Somatostatin Analogues (Octreotide/Lanreotide)

• Chỉ định: Điều trị bước hai (Second-line) cho các ca kháng Diazoxide.
• Cơ chế: Gắn vào thụ thể SSTR2/SSTR5, ức chế kênh Canxi và trực tiếp ức chế bộ máy bài tiết insulin, hoạt động độc lập với kênh KATP.
• Liều dùng: Octreotide tiêm dưới da 5-20 mcg/kg/ngày (chia 3-4 lần) hoặc truyền liên tục. Lanreotide là dạng tác dụng kéo dài (tiêm bắp 1 lần/tháng) dùng cho trẻ lớn để cải thiện chất lượng cuộc sống.
• Tác dụng phụ:
  • Viêm ruột hoại tử (NEC): Đây là biến chứng nghiêm trọng nhất, do thuốc làm giảm tưới máu tạng. Chống chỉ định tương đối ở trẻ sơ sinh non yếu hoặc trẻ < 2 tháng tuổi có yếu tố nguy cơ.
  • Ức chế GH và TSH (cần theo dõi chức năng tuyến yên), sỏi mật (do giảm co bóp túi mật).

7.2.3. Thuốc ức chế mTOR (Sirolimus/Everolimus)

• Cơ sở khoa học: Con đường mTOR (mammalian target of rapamycin) được kích hoạt quá mức trong tế bào beta của bệnh nhân CHI, thúc đẩy sự tăng sinh tế bào và tiết insulin. Sirolimus ức chế con đường này.
• Ứng dụng: Dùng cho các ca CHI lan tỏa nặng kháng cả Diazoxide và Octreotide, như một nỗ lực cuối cùng để tránh phẫu thuật cắt gần toàn bộ tụy.
• Hiệu quả: Các báo cáo lâm sàng cho thấy kết quả không đồng nhất. Một số trẻ đáp ứng tốt, nhưng nhiều trẻ không đáp ứng hoặc gặp tác dụng phụ nghiêm trọng (suy giảm miễn dịch, loét miệng, tăng lipid máu, độc thận). Cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu (trough level 5-15 ng/mL).

7.2.4. Các liệu pháp mới (Đang thử nghiệm)

• Dasiglucagon: Glucagon dạng dung dịch ổn định, dùng trong bơm tiêm dưới da liên tục. Các thử nghiệm lâm sàng Phase 3 cho thấy thuốc giúp giảm đáng kể thời gian hạ đường huyết và nhu cầu truyền đường, mang lại hy vọng quản lý ngoại trú tốt hơn cho các thể nặng.
• Avexitide: Chất đối kháng thụ thể GLP-1. Thuốc ngăn chặn tác dụng kích thích tiết insulin của GLP-1 (incretin) sau bữa ăn, giúp ổn định đường huyết mà không gây hạ đường huyết quá mức. Đã được FDA cấp phép "Breakthrough Therapy Designation".

7.3. Điều trị hỗ trợ dinh dưỡng

• Bột bắp sống (Uncornstarch): Dùng cho trẻ > 6-9 tháng tuổi. Bột bắp sống phân giải chậm trong ruột, giúp cung cấp glucose ổn định kéo dài (4-6 tiếng), rất hữu ích để dự phòng hạ đường huyết ban đêm.
• Nuôi ăn qua ống (G-tube): Nhiều trẻ CHI mắc chứng sợ ăn (feeding aversion) nghiêm trọng do phải bị ép ăn liên tục hoặc do tác dụng phụ của thuốc. Việc mở thông dạ dày sớm giúp đảm bảo dinh dưỡng, tuân thủ điều trị và giảm stress cho gia đình.

8. Điều trị Ngoại khoa: Phẫu thuật Tụy

Phẫu thuật được chỉ định khi:

1. Chẩn đoán xác định thể Khu trú (dựa trên gen và PET/CT).
2. Thể Lan tỏa kháng trị nội khoa nghiêm trọng (không duy trì được đường huyết an toàn dù đã dùng phối hợp thuốc tối đa).

8.1. Phẫu thuật cắt bỏ tổn thương (Lesionectomy) - Thể Khu trú

Đây là phương pháp điều trị triệt để (Curative). Dựa vào bản đồ định vị của 18F-DOPA PET/CT, phẫu thuật viên có thể bóc tách chính xác ổ bệnh (thường kích thước chỉ vài mm đến 1-2 cm) mà vẫn bảo tồn phần tụy lành.

• Kết quả: Tỷ lệ khỏi bệnh đạt 96-100%. Trẻ không cần dùng thuốc sau mổ và không có nguy cơ đái tháo đường thứ phát do phần tụy còn lại hoạt động bình thường.
• Kỹ thuật: Phẫu thuật nội soi (Laparoscopy) ngày càng được ưa chuộng cho các tổn thương ở thân và đuôi tụy.

8.2. Phẫu thuật cắt gần toàn bộ tụy (near total pancreatectomy) - thể lan tỏa

Đối với thể lan tỏa kháng trị, phẫu thuật cắt bỏ 95-98% nhu mô tụy (chỉ để lại một mảnh nhỏ nhu mô dọc tá tràng và đường mật chung) là giải pháp bắt buộc để cứu mạng trẻ.

• Bản chất: Đây là phẫu thuật mang tính chất giảm nhẹ (palliative), không phải chữa khỏi. Mục đích là giảm số lượng tế bào beta để dễ dàng kiểm soát đường huyết hơn bằng thuốc và chế độ ăn.
• Hạn chế: Ngay cả khi cắt đến 98% tụy, khoảng 40-60% trẻ vẫn tiếp tục bị hạ đường huyết sau mổ và vẫn cần dùng thuốc hoặc ăn liên tục. Nguy cơ tái phát hạ đường huyết vẫn hiện hữu do tế bào beta còn lại có thể tiếp tục tăng sinh.

9. Biến chứng và tiên lượng xa

9.1. Biến chứng thần kinh

Đây là mối quan tâm lớn nhất. Mặc dù có những tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ di chứng thần kinh vẫn ở mức cao đáng báo động (30-50%).

• Các di chứng: Chậm phát triển tâm thần vận động, bại não, động kinh, rối loạn thị giác vỏ não và các vấn đề về học tập/hành vi (như ADHD).
• Yếu tố nguy cơ: Khởi phát bệnh sớm (sơ sinh), hạ đường huyết tái phát nhiều lần, và chậm trễ trong chẩn đoán/điều trị. Đáng chú ý, ngay cả các thể bệnh được coi là thoáng qua hoặc nhẹ cũng có tỷ lệ biến chứng thần kinh cao (26-44%) nếu không được kiểm soát chặt chẽ.
• Khuyến nghị: Tất cả trẻ em mắc CHI cần được theo dõi sát sao về phát triển thần kinh và can thiệp sớm ngay khi phát hiện bất thường.

9.2. Đái tháo đường và suy tụy ngoại tiết

Đây là cái giá phải trả của phẫu thuật cắt gần toàn bộ tụy.

• Đái tháo đường (Diabetes Mellitus): Tỷ lệ mắc đái tháo đường phụ thuộc insulin tăng dần theo thời gian. Ngay sau mổ, nhiều trẻ bị tăng đường huyết thoáng qua. Tuy nhiên, đến tuổi dậy thì (khoảng 11-14 tuổi), tỷ lệ bị đái tháo đường vĩnh viễn lên tới 96% ở nhóm cắt tụy 95-98%. Việc quản lý loại đái tháo đường này rất khó khăn (tương tự đái tháo đường liên quan đến xơ nang - CFRD) do mất cả tế bào alpha tiết glucagon, dẫn đến đường huyết dao động thất thường (brittle diabetes).
• Suy tụy ngoại tiết: Gây kém hấp thu mỡ, tiêu phân sống và chậm lớn. Xảy ra ở phần lớn bệnh nhân cắt tụy rộng. Cần bổ sung men tụy (Pancreatic enzymes) thay thế suốt đời.

9.3. Chất lượng cuộc sống

Bệnh lý CHI và quá trình điều trị phức tạp gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của cả bệnh nhi và gia đình (stress, gánh nặng kinh tế, lo âu về hạ đường huyết ban đêm). Tuy nhiên, các nghiên cứu dài hạn cho thấy nếu vượt qua được giai đoạn khó khăn ban đầu và kiểm soát tốt bệnh, chỉ số chất lượng cuộc sống tự báo cáo ở trẻ lớn và thanh thiếu niên mắc CHI không thấp hơn đáng kể so với quần thể chung. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc hỗ trợ tâm lý xã hội và giáo dục gia đình trong suốt quá trình điều trị.

10. Kết luận

Cường Insulin bẩm sinh là một bệnh lý phức tạp đòi hỏi sự tiếp cận đa chuyên khoa sâu rộng. Sự chuyển dịch mô hình từ điều trị thăm dò sang điều trị dựa trên kiểu gen và hình ảnh học 18F-DOPA PET/CT đã thay đổi hoàn toàn tiên lượng bệnh. Việc phân biệt rạch ròi giữa thể khu trú (có thể chữa khỏi) và thể lan tỏa là quan trọng nhất. Đối với thể lan tỏa nặng, mặc dù phẫu thuật cắt tụy vẫn là phương pháp cuối cùng, nhưng hy vọng đang được đặt vào các liệu pháp dược lý mới như Dasiglucagon và Avexitide để bảo tồn tuyến tụy và ngăn ngừa đái tháo đường trong tương lai. Đối với bác sĩ lâm sàng, thông điệp quan trọng nhất là: "Đừng bao giờ coi thường hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh, hãy sàng lọc sớm, lấy mẫu máu chuẩn đúng cách và chuyển tuyến kịp thời đến các trung tâm chuyên sâu."